藥學共筆
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receptor接受器/受體和ligand配體結合以觸發反應

receptor接受器/受體和ligand配體結合以觸發反應。

若receptor或ligand有缺陷,會使得需要更多ligand才可以產生作用,就胰島素這種ligand而言可能是先天的,或是後天胰島素抗性造成身體對胰島素的敏感性降低,甚至造成糖尿病。有一種糖尿病藥品就是胰島素增敏劑,增加身體對胰島素的敏感。

人類性別決定的性荷爾蒙也是如此,人是天生女性,具有Y染色體的人後來會產生睪固酮而發育成男性生殖器(,此為國高中生物,就大學生物學,事實上有Y未必有效,真正產生此結果的是Y染色體上的SRY基因,如果此基因沒在Y染色體上,有Y染色體的個體也不會發展成男性;反之,如果SRY基因跑到X染色體上,則即使具有XX染色體的個體還是會發展成男性)。[1]

在SRY基因表現使個體發育成男性的過程中可能出現很多非典型(non-canonical)表現的可能[1],其中包含"性別發展差異(DSD)",DSD中有一種就是涉及"睪固酮接受器是否能以正常速度接受賀爾蒙的信息(也就是接受器的敏感性)",稱作睪固酮不敏感症(AIS)。這種有睪固酮,但是受體不反應,還是發展成女性。簡單來說,人類的性別,其實是一種光譜,而不是二分法。

神經系統的外界接收器

神經系統的外界接收器


細胞間傳訊接收器

Receptor

Signaling molecule種類 Receptor種類 Receptor活化的effector 最後作用者
脂溶性物質 Intracellular receptor(本身為transcription factor轉錄因子TF) transcription factor
水溶性物質 接受器本身是離子通道

ionotropic receptor, also commonly referred to as Ligand-gated ion channels (LICs, LGIC)

(直接傳導)

離子通道
接受器本身是酶(ligand-regulated transmembrane enzyme):

receptor tyrosine kinase

接受器被第一傳訊者活化後再去活化一個激酶(protein kinase(PK))-JAK PK(Just another kinase)常為protein tyrosine kinase
接受器被第一傳訊者活化後再去活化一個G protein,G protein放出α次單元再活化一個離子通道或是酶

活化離子通道 Ex. ACh. ㄉ蕈毒素接受器(Muscarinic ACh. receptor)位於心臟會造成再極化ㄉIPSP

(間接傳導,藉由2nd messenger)

metabotropic receptor代謝型受體 是真核細胞跨膜受體的一種亞類。它們本身不是離子通道,取而代之的是這種受體產生第二信使,使得離子通道打開而產生效應。

離子通道 離子通道

詳細分類

通常為脂溶性物質 Intracellular receptor(本身為transcription factor) T4

Estrogen

GA

受器已結合在DNA上(所以為核內受體)
Other steroids 蛻皮激素(昆蟲)
Cortisol(質內受體) 可體松葡萄糖皮質類固醇留鹽激素(但是在鮭魚,到海中時分泌增加,幫助排鹽)
testosterone(質內受體)
Vit D
油菜類固醇R不是細胞內受體,是RTK
VitA
小型氣體 Ethylene不是細胞內受體,是RHK
Auxin生長激素(植物) (質內受體)
通常為水溶性物質 接受器本身是離子通道


ionotropic receptor


(直接傳導)

acetylcoline N1 receptor =receptor neuromuscularblocker Fungi、plant、animal
N2 receptor =receptor autonomic ganglion blockers
serotonin 5HT3 recepter 5HT3 recepterantagonist: Odansetron,an antiemetics
GABA receptor
glutamate NMDA receptor Learning and memory
AMPA receptor Learning and memory
Kainic acid receptor
接受器本身是酶(ligand-regulated transmembrane enzyme): receptor tyrosine kinase:2 domain, which intracellular domain may be a protein tyrosine kinase、serine kinase or guanylyl cyclase


所有生物

Receptor 作用的機轉: when the ligand binds to the cell’s extracellular domain, the resulting chang of the receptor conformation cause receptor to bind to another monomer, which in turn brings together the tyrosine kinase domains, which become emzymatically active, and phosphorylate one another (autophosphorylation (自體磷酸化作用) ) as well as additional downstream signaling pt.s .


此類接受器的作用常常受到內吞作用而中止

一種activated receptor can modulate many process(甚至基因) Polypeptide hormone or growth factor (通常為Polypeptide) Insulin
Epidermal growth factor(EGF)、platelet-derived growth factor(PDGF)、transforming growth factor-β(TGF-β)(intracellular domain is serine kinase and threonine kinase)、nerve growth factor。

pattern formationformation of the vertebrate limb有兩個放出positional information的位置:AER(apical ectodermal ridge:藉由FGF(fibroblast groth factor))和ZPA(zone of polarizing activity:藉由sonic hedgehog(a growth factor))

Targeted therapy: bind to the extracellular domain (monoclonal antibody(~mab)) and intracellular domain (membrane-permeable small molecule (~nib))


Ex. Herceptin可以抑制HER2而治療乳癌

atrial natriuretic peptide(ANP)(intracellular domain is guanylyl cyclase)
Tropic hormones
RTK 油菜類固醇(brassinosteroids)之油菜素內酯(brassinolide):steroids的接受體不在胞內的例外
Animal
領鞭毛蟲(choanoflagellates), an unicellular fungi
Receptor histidine kinase ( RHK ) 乙烯(ethylene), a gas.為氣體小分子非胞內接受器的例外
細菌
Receptor serine/threonine kinase 所有真核生物
接受器被第一傳訊者活化後再去活化一個激酶(protein kinase(PK))-JAK PK(Just another kinase)常為protein tyrosine kinase:


Cytokine receptor

Receptor 作用的機制類似receptor tyrosine kinase,只差在他的接受器本身沒有酵素活性,有酵素活性的是藉由非共價鍵和其連結的酶(JAK kinase),此酶受到活化之後便磷酸化receptor→receptor被磷酸化後就吸引2個STATs(signal transducers and activators of transcription)→STATs便受到JAK kinase磷酸化並且變成雙體-STATs/STATs dimer→便去調節基因的轉錄 Peptide ligand of heterogeneous gr. : growth hormone、erythropoietin、Cytokine、interferon, and other regulators of growth and differentiation 接受器被第一傳訊者活化後再去活化一個激酶(protein kinase(PK))-JAK PK(Just another kinase)常為protein tyrosine kinase:

Cytokine receptor

接受器被第一傳訊者活化後再去活化一個G protein,G protein放出α次單元再活化一個離子通道或是酶

活化離子通道 Ex. ACh. ㄉ蕈毒素接受器(Muscarinic ACh. receptor)位於心臟會造成再極化ㄉIPSP


(間接傳導,藉由2nd messenger)


metabotropic receptor


7-TMs


EuK,尤其animal

Ex. Yeast mating factor


cell-surface receptor中最多的種類

作用機轉:

ligand和receptor結合以後→

吸引G-pt.和GDP的複合體→

兩者結合後,GTP取代GDP→

G-Pt.和GTP結合以後放出α次單元→

α次單元又活化離子通道或是enzyme直到α次單元將GTP水解為GDP才失去活性,和GDP結合的α次單元才回去和βγ次單元結合

neuropeptide Ex. Substance P: excitatory Ex. endorphin
α1 Gq 活化PLC(分解PIP2) DAG(活化PKC)和IP3(使ER放出Ca++)↑、Ca++(活化calmodulin,進而活化其他kinase)
α2 Gi 抑制adenylyl cyclase cAMP↓(PKA因而不活化)

PKA常常為serine/threonine kinase(cytoplasmic pt. kinase)

β Gs 活化adenylyl cyclase cAMP↑(PKA因而活化)
1、5 (D1、D5) Gs 活化adenylyl cyclase cAMP↑(PKA因而活化)
2、3、4 (D2、D3、D4) Gi 抑制adenylyl cyclase cAMP↓(PKA因而不活化)
奇數(M1、M3、M5)( α1似) Gq 活化PLC(分解PIP2) DAG和IP3↑、Ca++
偶數(M2、M4

)(似α2)

Gi 抑制adenylyl cyclase或是活化K channel cAMP↓(PKA因而不活化)或是K外流造成過極化
H1 Gq 活化PLC(分解PIP2) DAG和IP3↑、Ca++
H2 Gs 活化adenylyl cyclase cAMP↑(PKA因而活化)
胚胎發育(血管) 感官收訊:視覺、嗅覺
人類疾病 *霍亂(cholera虎烈拉):cholera toxin使Gs失去水解ATP的能力,所以Gs一直活化ion channel,使salt一直排到腸中而使人失水而死

*百日咳(pertussis)

*肉毒桿菌中毒(botulism)

Ca++ as 2nd. messenger 植物對抗乾旱或是寒冷的逆境 細胞興奮(肌肉收縮、某些物質的分泌)、學習、受精、

細胞分裂、微管解離、

凝血、活化某些免疫細胞、

發育

接受器的量子生物學 理論

參考資料

要用「基因是否標準」來篩選運動員,那就沒人能夠參賽了,因為所有運動員都是「運動基因異於常人」::此篇在講國高中生物學教的「正常人樣板」,並不是所有人都符合該二分法樣板

  1. 1.0 1.1 巴黎奧運如火如荼,網上也同樣因為拳擊比賽的爭議而吵得不可開交。雖然我從未研究人類(不過最近跨界研究哺乳類胚胎遺傳學),但作為遺傳學家和大學生物學老師,我覺得我好像可以講幾句話。 爭論主要的矛頭,在於有新聞流傳兩位參加女子拳擊賽事的選手被驗出其染色體為典型雄性 XY,因而應被取消參賽資格。國際拳擊總會 (IBA) 接連發出聲明攻擊兩位選手。 正如奧林匹克委員會 (IOC) 已於今天的聲明 [1] 指出,IBA 的會議記錄顯示,先前取消他們參賽資格的決定倉卒、亦無公開證據證明兩位選手的基因測試結果。但也有一說 IOC 與 IBA 本來不和,所以先把政治撇開一邊,我們來討論一下科學。 人類的性分化從胚胎開始,而胚胎的發育是假設雌性的。在胚胎初期,所有性器官皆未分化,可雄可雌 (bipotential);又或相反來說,成熟的雄性和雌性性器官皆「同源」。 那胚胎是怎麼決定要維持雌性發育、抑或「轉」為雄性呢?正如國小二年級也會教,簡單的答案是 Y 染色體(圖一)。Y 染色體上面有一段名為 SRY 的基因,而正如所有基因一樣,基因會被轉錄為 mRNA,mRNA 再被轉譯為蛋白質。這個過程名為基因表現 (gene expression)。而 SRY 蛋白質有一個特別的特性,名為轉錄因子 (transcription factor),它可以黏著在其他基因上面「打開」基因的開關,控制其他基因的基因表現。 SRY 蛋白質控制著一堆其他基因,最後這些基因又製造不同的蛋白質、刺激未分化的性腺發展成睪丸。睪丸製造兩種荷爾蒙:雄激素 (testosterone) 和抗穆氏管荷爾蒙 (anti-Mullerian hormone),繼續刺激雄性性器官的發育、和抑壓雌性性器官的發育。 問題在於這整個過程有一連串出現非典型 (non-canonical) 表現的可能,使得生理性別變成一個模糊的概念。首先,在染色體層面,Y 染色體可能因為細胞分裂時有誤而不帶有 SRY 基因、又或者 SRY 基因無法正常表現——是為斯威爾症候群 (Swyer syndrome);相反,即使兩條性染色體皆為 X,X 染色體也可能帶有 SRY 基因——是為德.拉.沙佩勒症候群 (de la Chapelle syndrome)。 再者,基因表現並非二分,有或沒有的。基因表現因應轉錄因子 (transcription factor)、啟動子 (promoter)、增強子 (enhancer) 等等可以因為表觀基因 (epigenetics) 的改變而變強或變弱——基因不單單有開關而已。所以,除了問有沒有這條基因以外,更重要的是這條基因在這段時間內製造了多少有功能的蛋白質。 單是這性分化的基因判別機制已經夠複雜了,我就不再向下細說有些時候即使 SRY 能正常運作,但內分泌的判別機制也可以非典型。簡單來說,荷爾蒙最後能否影響生理,除了看荷爾蒙數量,也要看受體 (receptor) 能否以正常速度接受荷爾蒙的信息。 總結是,性分化和發育牽涉到極多的基因、蛋白質、荷爾蒙、和化學反應,有非常多「非典型」的可能。 當然,你也可以無視上述我所說的所有話,回到「要兩個雄激素水平不一樣的選手同場比賽,就是不公平!」的立場。 2014 年有一就職業運動員雄激素水平的研究(圖二)[2]。有 16.5% 「男性」運動員有低於典型的雄激素水平、有 13.7% 「女性」運動員有高於典型的雄激素水平,兩性之間有著明顯的重疊。這也再次強調了基因並非只有開關,基因表現是一面光譜。 芬蘭滑雪運動員 Eero Mäntyranta 獲得七面奧運金牌,但後來發現他的促紅細胞生成素受體基因 (EPOR) 突變,可能使得他携氧能力和肌耐力比常人高 [3]。美國泳王 Michael Phelps 有二十八面奧運獎牌,有報導他身體的乳酸量比常人低、因而肌肉恢復較快。瑞典研究亦指出,女性職業運動員患有多囊卵巢症候群(PCOS)的比例比普通人高,而 PCOS 患者肌肉強度明顯比較高 [4]。 我們追求公平競爭,但生物學本身就不是一視同仁的。這個世界遠比我們想像的複雜。科學家們用了幾十年、幾百年的時間慢慢累積我們對這個世界的認知,但我們每天仍在面對未知的領域。我只希望這些紛擾的討論不要忘記科學、讓前人的努力白費。 我很喜歡 Harold Bloom 的這句話:「無數的資訊正不斷湧現,我們如何從中尋得智慧?(Information is endlessly available to us; where shall wisdom be found?)」 共勉之。 P. S. 如果你不相信我,你可以選擇相信 3,000 名科學家(包括 9 名諾貝爾獎得主)。他們的聯署中 [5] 強調:「現時並無任何科學方法能精準判別生理性別」、「染色體、性器官、性別認同間的關係非常複雜,尚有許多未探索的領域」。 [1] https://olympics.com/ioc/news/joint-paris-2024-boxing-unit-ioc-statement [2] https://clindiabetesendo.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40842-017-0050-3 [3] https://www.pnas.org/doi/abs/10.1073/pnas.90.10.4495 [4] https://ec.bioscientifica.com/view/journals/ec/9/4/EC-19-0537.xml [5] https://not-binary.org/statement/ https://www.facebook.com/share/p/E4m9m7K8PfBffMPW/?
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